W mauzoleum pochowano Hadriana i jego żonę Sabinę, Antonina Piusa z żoną Faustyną Starszą, Lucjusza Aeliusza, Lucjusza Werusa, Marka Aureliusza, Septymiusza Sewera, Julię Domnę, Getę i Karakallę.
Wejście do mauzoleum prowadziło przez dromos i rampę zakończoną kwadratowym pomieszczeniem, w niszy którego umieszczono posąg cesarza. Z tego pomieszczenia spiralny korytarz prowadził do komory grobowej o wymiarach 8×8 m. Ściany tego pomieszczenia wyłożono marmurem, a jego nisze przeznaczone były na urny z prochami zmarłych.
Budowla funkcję mauzoleum pełniła do 271 roku, kiedy została włączona w system murów obronnych Rzymu. W czasach Teodoryka zamieniono ją na więzienie. Na początku V wieku, za panowania Honoriusza, została przebudowana na fortecę. Podczas oblężenia Rzymu przez Gotów w 537 roku zniszczone zostały marmurowe rzeźby wieńczące mauzoleum (obrońcy obrzucali nimi szturmujących wrogów).
Pod koniec VI wieku papież Grzegorz I Wielki przemianował budowlę na Zamek św. Anioła, aby upamiętnić ukazanie się podczas zarazy, nad mauzoleum anioła chowającego miecz na znak końca epidemii, którą interpretowano jako gniew Boży. W 608 roku papież Bonifacy IV na szczycie budynku wzniósł kaplicę Świętego Anioła w Niebie.