Kariera Jego solowy debiut, Tha Block Is Hot został wydany w 1999 roku. Drugi album, Lights Out, został wydany w 2000 roku, a kolejnym krokiem w jego karierze była płyta 500 Degreez, która ukazała się w 2002 roku. W 2004 Lil’ Wayne wydał pierwszą część swojej trylogii Tha Carter. Rok później została opublikowana kontynuacja Tha Carter II. Kolejna część Tha Carter III ukazała się 10 czerwca 2008. Album zajął 1. miejsce na liście Billboard 200. Był również nominowany w 2009 roku do Nagrody Grammy w kategorii najlepszy album roku. Kolejnym krokiem w karierze Wayne’a jest Rebirth, wydany 2 lutego 2010. W 2010 roku wydano płytę pt. I Am Not a Human Being. Następnie wydał jeszcze dwa albumy: Tha Carter IV (2011) i I Am Not a Human Being II (2013).
15 marca 2013 roku portal TMZ poinformował, iż Wayne trafił w stanie krytycznym do szpitala, gdzie miał otrzymać ostatnie namaszczenie.