variola confluens) występuje w od 2 do 5% wszystkich przypadków; śmiertelność wynosi tu około 66% u chorych szczepionych i 95% u chorych nieszczepionych; odmiana ospy krwotocznej albo czarnej (łac. variola haemorrhagica s. nigra) występuje w ok. 3% wszystkich przypadków, ma przebieg jeszcze cięższy niż odmiana zlewająca się i kończy się z reguły zgonem, podobnie jak jeszcze rzadsza odmiana nazywana ospową plamicą krwotoczną (łac. purpura haemorrhagica variolosa), w której zgon następuje niezwykle szybko, jeszcze przed wystąpieniem wysypki.
Czynnik etiologiczny Ospę prawdziwą wywołuje duży dsDNA-wirus z rodziny pokswirusów, rodzaju Orthopoxvirus – wirus ospy prawdziwej (variola virus, VARV). W obrębie rodziny występuje mała różnorodność antygenowa. Nie jest on blisko spokrewniony z wirusem ospy wietrznej.
Droga szerzenia Rezerwuarem zarazków jest człowiek. Pacjent jest zakaźny od momentu wystąpienia gorączki. Do zakażenia dochodzi różnymi drogami, największe znaczenie ma jednak droga powietrzna kropelkowa. Bezpośredni kontakt ze zmianami na skórze chorego, wydzieliną z pęcherzyków, bielizną pościelową i osobistą, sprzętem medycznym itp. niesie za sobą ryzyko zakażenia. Nauce nie są znane niebędące ludźmi wektory, mogące przenosić wirusa.