W kwietniu 1942 przez plac zaczęła przejeżdżać przeznaczona wyłącznie dla okupanta nowo uruchomiona okólna linia tramwajowa „O”.
Podczas powstania warszawskiego, plac do 3 sierpnia 1944 znajdował się pod kontrolą Niemców. Tego dnia po południu powstańcy zdobyli budynek Gimnazjum im. Królowej Jadwigi, a w nocy opanowali budynek towarzystwa ubezpieczeniowego Riunione Adriatica di Sicurtà. 4 sierpnia kontrolę nad placem przejęli powstańcy. Wyloty ulic: Nowy Świat, Brackiej, Żurawiej, Wspólnej, Hożej i Mokotowskiej zostały przegrodzone barykadami. Najcięższe walki toczyły się po wschodniej stronie placu, w rejonie Szpitala św. Łazarza i ulicy Książęcej, która stanowiła jedyny łącznik pomiędzy Śródmieściem a Solcem (Powiślem Czerniakowskim). 2 września 1944. samoloty Luftwaffe zbombardowały budynek Gimnazjum im. Królowej Jadwigi, budynek towarzystwa ubezpieczeniowego Riunione Adriatica di Sicurtà i kościół św. Aleksandra. Ocalały kościół dolny, lewa wieża świątyni, fragmenty murów rotundy oraz portyk od strony Nowego Światu. 13 września 1944 Niemcy przerwali jedyną drogę łączącą Śródmieście i Czerniaków − przez ulicę Książęcą i plac Trzech Krzyży − jednak sam plac Polacy utrzymali do kapitulacji powstania.