Steven Soderbergh obsadził go w roli Linusa Caldwella w komedii kryminalnej Ocean’s Eleven: Ryzykowna gra (2001) i jego kontynuacjach – Ocean’s Twelve: Dogrywka (2004) i Ocean’s Thirteen (2007). W 2002 wystąpił na West Endzie w londyńskim Garrick Theatre w roli dilera narkotyków Dennisa w sztuce Kennetha Lonergana To nasza młodość (This Is Our Youth). W ekranizacjach powieści Roberta Ludluma – Tożsamość Bourne’a (2002), Krucjata Bourne’a (2004), Ultimatum Bourne’a (2007) i Jason Bourne (2016) wcielił się w postać Jasona Bourne’a. Filmy te nie tylko odniosły sukces komercyjny, ale także zdobyły uznanie krytyków. Jako południowoafrykański zawodnik rugby Francois Pienaar w dramacie biograficznym Invictus – Niepokonany (2009) w reż. Clinta Eastwooda zdobył nominację do Oscara i Złotego Globu i Nagroda Gildii Aktorów Filmowych jako najlepszy aktor drugoplanowy. Za rolę astronauty Marka Watneya w dramacie fantastycznonaukowym Ridleya Scotta Marsjanin (2015) otrzymał Złoty Glob dla najlepszego aktora w filmie komediowym lub musicalu oraz był nominowany do Oscara, Nagrody Brytyjskiej Akademii Filmowej i Nagrody Saturna w kategorii najlepszy aktor.