Już w marcu 1440 Izydor wydał w Budzie list z informacją o decyzjach florenckiego soboru i przez kilka kolejnych miesięcy podróżował po Koronie Królestwa Polskiego i Wielkim Księstwie Litewskim, głosząc idee unii i starając się je propagować zarówno wśród duchowieństwa prawosławnego, jak i łacińskiego. Nie odniósł jednak spodziewanego sukcesu, zaś we Lwowie, gdy zaczął celebrować mszę świętą w obrządku łacińskim, doszło do protestów wiernych.
W 1441 Izydor udał się do Moskwy, gdzie spotkał się ze szczególnie wrogim przyjęciem. Po odczytaniu w obecności wielkiego księcia Wasyla II postanowień unii, został wtrącony do więzienia, uznany za heretyka (stąd przydomek Apostata) i skazany na spalenie na stosie; jesienią 1441 zdołał jednak uciec. W 1442 prawosławny synod w Moskwie ogłosił jego depozycję ze stanowiska metropolity (on sam używał tego tytułu aż do 1459Jakowenko N.: Historia Ukrainy. Od czasów najdawniejszych do końca XVIII wieku. Lublin: Instytut Europy Środkowo-Wschodniej, 2000, s. 134. ). Również na należących do metropolii ziemiach litewskich nie zyskał poparcia duchowieństwa ani wiernych. Wrócił do Rzymu.