Za występ w filmie Aftersun (2022) był nominowany do Oscara dla najlepszego aktora pierwszoplanowego.
Za rolę w filmie Andrew Haigh'a Dobrzy nieznajomi (2023) otrzymał nominację do nagrody BAFTA dla najlepszego aktora drugoplanowego. Wystąpił w filmie Wróg. Zastąpił Blake'a Jennera w głównej roli kompozytora Franklina Sheparda w filmie Merrily We Roll Along w reżyserii Richarda Linklatera – adaptacji musicalu z 1981 roku o tej samej nazwie, której realizacja jest zaplanowana na przestrzeń 20 lat. Zagrał w Gladiatorze II, sequelu dramatu historycznego Ridleya Scotta z 2000.
W 2025 roku Mescal zagrał w dramacie romantycznym Historia dźwięku u boku Josha O'Connora, a także wcielił się w postać Williama Shakespeare'a w dramacie kostiumowym Chloé Zhao Hamnet, opartym na powieści o tym samym tytule. Mescal został również obsadzony jako Paul McCartney w czteroczęściowym filmie biograficznym o The Beatles w reżyserii Sama Mendesa, z których pierwszy ma ukazać się w kwietniu 2028 roku. Aktor powróci na deski teatru w 2027 roku we wznowieniach spektakli A Whistle in the Dark w Abbey Theatre i National Theatre oraz Śmierć komiwojażera w National Theatre.