L.H.O.O.Q. wywołało liczne porównania między mistrzem renesansu a współczesnym artystą Marcelem Duchampem. W toku tych porównań odkryto, że obydwu geniuszy łączą podobne zainteresowania, takie jak systemy matematyczne, mechanika, optyka czy perspektywa. Leonardo da Vinci miał powiedzieć, że sztuka nie powinna być jedynie wizualnym doświadczeniem, ale rzeczą umysłu. Dokładnie tę ideę wcielił w 400 lat później Marcel Duchamp. Calvin Tomkins zaznacza jednak, że porównania te są dość jałowe - każdy z nich korzystał ze środków, jakie były możliwe w ich czasie, zatem da Vinci nigdy nie stworzyłby czegoś podobnego do L.H.O.O.Q..
Znaczenie i repliki Zdaniem historyka sztuki Juana Antonia Ramíreza, do którego przychyla się Kristina Seekamp, L.H.O.O.Q. to najbardziej znane ready-made Duchampa. Kolejni artyści wykonywali własną wersję żartu. W 1920 roku Francis Picabia próbował odtworzyć L.H.O.O.Q. z pamięci na potrzeby okładki wydawanego przez siebie pisma 391, jednakże zapomniał domalować kozią bródkę. W 1954 roku Salvador Dalí namalował z kolei Autoportret jako Mona Lisa. Sam pomysł na sparodiowanie Mona Lisy był realizowany już wcześniej. W 1887 roku francuski artysta Eugène Bataille zamieścił taką parodię pt. Mona Lisa z fajką w magazynie Le Rire.