W komedii telewizyjnej NBC Dziennik młodego komika (Diary of a Young Comic, 1979) zagrał postać młodego nowojorskiego komika Billy’ego Goldsteina, który przybywa do Los Angeles w poszukiwaniu sławy i fortuny.
Od 7 marca 1989 do 3 czerwca 1992 występował w roli Marty’ego Golda w sitcomie ABC Wszystko prócz miłości (Anything But Love) u boku Jamie Lee Curtis. W komedii Mela Brooksa Robin Hood: Faceci w rajtuzach (1993) wcielił się w rolę księcia Jana. W 2006 był nominowany do Nagrody Gildii Aktorów Ekranowych za występ w sitcomie HBO Pohamuj entuzjazm (2000–2024).
Życie prywatne W 1998 na przyjęciu z okazji premiery albumu Ringo Starra poznał Joyce Lapinsky, kiedy pracowała w wydawnictwie muzycznym. Zaręczyli się w 2004, a rok później 2 stycznia 2005 zawarli związek małżeński.
Problemy zdrowotne i śmierć Lewis w wywiadach twierdził, że cierpi na zaburzenia odżywiania wynikające z dysmorfofobii. Ponadto otwarcie opowiadał o swoich zmaganiach z alkoholem, narkotykami i depresją. W kwietniu 2023 Lewis ogłosił, że dwa lata wcześniej zdiagnozowano u niego chorobę Parkinsona.