Od grudnia 1963 do czerwca 1968 po raz pierwszy zajmował stanowisko premiera. Jego trzy gabinety z tego okresu tworzyły DC, socjaliści, republikanie i socjaldemokraci. Tymczasowo wykonywał obowiązki ministra spraw zagranicznych (od grudnia 1964 do marca 1965 i od grudnia 1965 do lutego 1966).

W sierpniu 1969 powrócił do rządu jako minister spraw zagranicznych. Stał na czele tego resortu do czerwca 1972 w czterech kolejnych gabinetach, na czele których stali Mariano Rumor (dwa rządy), Emilio Colombo i Giulio Andreotti. Funkcję tę pełnił również od lipca 1973 do grudnia 1974 w dwóch rządach, którymi kierował Mariano Rumor. Od listopada 1974 do lipca 1976 ponownie był premierem w ramach dwóch rządów – pierwszego współtworzonego przez DC i PRI, drugiego opartego wyłącznie na chadekach. W 1976 wybrany na przewodniczącego rady krajowej Chrześcijańskiej Demokracji.

Wśród polityków chadecji był głównym orędownikiem zawartego po wyborach z 1976 tzw. historycznego kompromisu („compromesso storico”), polegającego na współpracy politycznej z Włoską Partią Komunistyczną (pozostającą jednakże poza rządem).

Porwanie i zabójstwo