Główne rzeki w parku to Baria, Yatua i Siapa będące dopływami Casiquiare. Prawie cały obszar parku, poza stoliwem, pokrywa wilgotny las równikowy. Na powierzchni stoliwa występuje sawanna.
Park zamieszkuje rdzenna ludność głównie z plemiona Janomami. Można się do niego dostać płynąć rzekami Orinoko i Casiquiare.
Średnia roczna temperatura w parku wynosi w zależności od wysokości od +8 °C do +27 °C, a średnie roczne opady od 2600 mm do 3600 mm.
Flora Szacuje się, że ponad 50 procent gatunków roślin występujących w Serranía La Neblina to endemity. Dominują tu gatunki z rodzaju Heliamfora, a także gatunki z rodzin Rapateaceae, bromeliowate, łuczydłowate i storczykowate. Tylko tutaj występują rośliny z rodziny Sacciofoliaceae, a także niektóre gatunki z rodzajów Neblinaea, Glossarion, Glossarion, Maguireocharis, Cephalodendron, Neblinathamnus, Pyrrorhiza i Neblinanthera. Jest to jedyne miejsce na świecie gdzie rośnie narażony na wyginięcie (VU) Neblinaria celiae (z rodziny herbatowate).
Fauna Ze względu na trudny dostęp do parku oraz jego wielkość nie przeprowadzono porządnej inwentaryzacji fauny. Występuje tu ponad 102 gatunki ssaków. Są to zagrożona wyginięciem (EN) inia amazońska, narażone na wyginięcie (VU) tapir amerykański i manat rzeczny, a także m.in.: ocelot wielki, jaguar amerykański i kilka gatunków małp.