Za rządów pragmatycznego prezydenta Rouhaniego mocno popierał porozumienie nuklearne z 2015 r. i często przemawiał w jego sprawie w parlamencie. Znany z poglądów reformistycznych, krytykował działania rządu względem dysydentów. Ponownie ubiegał się o prezydenturę w 2021 r., ale jego kandydaturę odrzuciła Rada Strażników. Krytykował wówczas tę decyzję i domagał się podania jej uzasadnienia. Podczas protestów w 2022 miał możliwość wypowiedzieć się w mediach i zakwestionował wówczas oficjalną wersję śmierci Mahsy Amini, która spowodowała wybuch protestów. Powołując się na swoje wykształcenie medyczne, wezwał do powołania niezależnej komisji do wyjaśnienia przyczyn tego zgonu.
12 czerwca 2024 r. zgłosił się do wyborów prezydenckich, a 20 czerwca zaakceptowała go Rada Strażników. Po zakwalifikowaniu do wyborów, Pezeszkian zyskał poparcie m.in. Mohammada Chatamiego. W pierwszej turze wyborów prezydenckich 28 czerwca 2024 zyskał największe poparcie wśród startujących – zagłosowało na niego 10,41 miliona wyborców (44,36%). W drugiej turze wyborów 5 lipca 2024 zmierzył się z Sa’idem Dżalilim, który w pierwszej turze zdobył 9,47 miliona głosów (40,35%). Drugą turę wyborów wygrał zdobywając 53,3% głosów (jego oponent – 44,3%).