W 1940 przeszedł do orkiestry Benny’ego Goodmana. Fakt ten odbił się głośnym echem i został uznany za wielkie wydarzenie w świecie jazzu. Kompozytor Raymond Scott upamiętnił je nawet nieudanym utworem–pastiszem When Cootie Left the Duke. Przez rok spędzony z Goodmanem był wyróżniającym się solistą zarówno w big-bandzie jak sekstecie klarnecisty. W 1941 sam założył orkiestrę, w której w następnych latach grali wybitni muzycy, m.in. pianista Bud Powell oraz saksofoniści Charlie Parker, Eddie „Lockjaw” Davis i Eddie „Cleanhead” Vinson, który również śpiewał. W 1947 doszło do niezwykłego wydarzenia. Trębacz nakazał członkom orkiestry zaszczepić się przeciwko ospie. Sam również poddał się szczepieniu, ale tylko on zaraził się chorobą, zauważając po dwóch dniach jej objawy. Podczas rekonwalescencji skomponował utwór Boogie ospa (Cowpox Boogie), którym upamiętnił ten niemiły, choć zabawny epizod.