W II poł. lat 90. XIX w. zerwał więzy z konserwatywnym rządem prezydenta Miguela Antonio Caro i z popierającymi go biskupami, broniąc absolutnej niezależności władzy kościelnej. Podczas wojny Tysiąca Dni (1899-1902) zajął neutralne stanowisko, uważając, że duchowieństwo powinno powstrzymać się od zaangażowania politycznego. Zwycięstwo konserwatystów w wojnie przyniosło kolumbijskiemu Kościołowi katolickiemu i jemu jako jego głowie, jeden z okresów największego wpływu na życie duchowe, polityczne i społeczne kraju. W kwestiach politycznych wolał nie angażować się w kompetencje rządu, jednak bywał arbitrem w sporach w łonie rządzącej Kolumbijskiej Partii Konserwatywnej. Według wspomnień gen. Alfredo Vásqueza Cobo, gdy w 1926 ważyły się losy wyznaczenia kandydata na prezydenta z ramienia Partii Konserwatywnej pomiędzy nim a Miguelem Abadíą Méndezem, abp Herrera Restrepo arbitralnie wskazał tego drugiego, co zostało uznanie przez partię.