Od października 1997 do października 2001 pełnił funkcję premiera, stojąc na czele gabinetu tworzonego przez koalicję AWS-UW, potem mniejszościowego rządu AWS. Po objęciu urzędu zawiesił członkostwo w NSZZ „Solidarność”. W 1998 został przewodniczącym Ruchu Społecznego AWS, a w 2000 stanął na czele całej AWS. W okresie jego rządów Polska przystąpiła do NATO, prowadzono także negocjacje nad członkostwem w Unii Europejskiej. Kierowany przez niego rząd wprowadził tzw. cztery reformy (emerytalną, zdrowia, administracji i oświaty). Jerzy Buzek był pierwszym w historii Polski luteraninem na stanowisku premiera, a także pierwszym premierem III RP urzędującym przez pełną czteroletnią kadencję parlamentu.

Działalność od 2001 W wyborach w 2001 nie uzyskał poselskiej reelekcji, kandydując z ramienia AWSP, która nie przekroczyła progu wyborczego. Zrezygnował następnie ze stanowiska przewodniczącego Ruchu Społecznego AWS, ustępując na rzecz Mieczysława Janowskiego.