W okresie niemieckiej okupacji placówkę przekształcono w I Wyższą Szkołę dla Chłopców (niem. Oberschule für Jungen nr I). W 1941 roku prowadzono zajęcia w systemie ośmioklasowym, a naukę pobierało wówczas 355 uczniów w 15 oddziałach. Zatrudnionych było wówczas 23 nauczycieli. W 1944 roku uczyło się tutaj 292 osób.
Po wyzwoleniu Katowic z niemieckiej okupacji wznowiono działalność szkoły. Naukę rozpoczęto 6 marca 1945 roku. Do 1948 roku placówka funkcjonowała jako Szkoła Ogólnokształcąca Stopnia Podstawowego i Licealnego im. Mikołaja Kopernika, tracąc przy tym swój pierwotny, matematyczno-przyrodniczy charakter.
Lata powojenne (od 1945) mały|Gmach Wyższego Śląskiego Seminarium Duchownego w Katowicach przy ulicy W. Stwosza 17 – siedziba szkoły w latach 1950–1966
W 1950 roku szkołę przeniesiono do nowej siedziby, zajmując pomieszczenia zlikwidowanego w tym samym czasie Katolickiego Liceum św. Jacka przy ulicy W. Stwosza 17 (obecny gmach Wyższego Śląskiego Seminarium Duchownego). W dotychczasowym budynku przy ulicy Jagiellońskiej umieszczono Studium Nauczycielskie, a od 1970 roku Wydział Biologii Uniwersytetu Śląskiego w Katowicach (późniejsza część Wydziału Nauk Przyrodniczych Uniwersytetu Śląskiego).