Okręt powrócił do bazy w Saint-Nazaire 3 lipca, spędzając w morzu 58 dni.
Piąty rejs bojowy i utrata okrętu 6 sierpnia 1942 roku U-578 opuścił bazę w Saint-Nazaire, udając się na swój piąty wojenny patrol na wody północnego Atlantyku. Od tego momentu nie nawiązano z nim żadnego kontaktu, więc 11 sierpnia został uznany za zaginiony. Wraz z okrętem zginęła cała załoga, licząca w tym rejsie 49 osób. Wcześniejsze ustalenia przypisywały jego zatopienie 10 sierpnia bombami głębinowymi przez czechosłowacki samolot bombowy Vickers Wellington H z na pozycji , jednak w rzeczywistości atak ten spowodował niewielkie uszkodzenia na innym okręcie, którym był U-135.
Podsumowanie działalności bojowej U-578 odbył pięć patroli, spędzając w morzu łącznie 154 dni (w tym 133 dni podczas rejsów bojowych). W ich trakcie zatopił cztery statki o łącznej pojemności BRT i niszczyciel o wyporności 1090 ton, na pokładach których zginęło 237 osób. Pełne zestawienie strat przedstawia poniższa tabela: