O. Michele został wysłany pod koniec marca 1578 roku do Indii Wschodnich. Wyruszył z portu w Lizbonie. W jezuickiej grupie misyjnej byli również: przyszły męczennik Rudolf Acquaviva oraz sługa Boży Matteo Ricci. Ruggieri trafił najpierw do Malabaru, gdzie uczył się tamilskiego. W 1579 roku, dzięki zauważonym zdolnościom do nauki języków obcych, decyzją wizytatora Alessandro Valignano, wyruszył do Makau, by przygotować się do misji wśród Chińczyków poprzez naukę mandaryńskiego. Studia o. Ruggieriego i pozostawanie poza głównym domem wspólnoty zakonnej w Makau, spotykało się z niechęcią pozostałych jezuitów. Dopiero w 1587, za generalatu Claudio Acquavivy, jezuici uznali słuszność w obowiązkowym uczeniu się języka chińskiego przez misjonarzy przeznaczonych do pracy ewangelizacyjnej wśród Chińczyków.
Ruggieri osiągnął dobrą znajomość języka i w 1580 zaczął podróżować wraz z kupcami portugalskimi do Kantonu. W 1581 roku jezuita otrzymał pozwolenie na zamieszkanie w obrębie murów miejskich w świątyni za siedzibą dyplomatów syjamskich. W Kantonie Ruggieri spotkał się 2 maja 1582 roku z hiszpańskim jezuitą . O. Ruggieri był jednym z pierwszych chrześcijańskich misjonarzy, którzy przybyli do Chin kontynentalnych za czasów dynastii Ming.