Jego posługa obejmowała szeroką działalność misyjną w Peru w latach 80. i 90. XX wieku, gdzie pracował jako proboszcz, urzędnik diecezjalny i wykładowca seminarium. Wybrany na generała zakonu augustianów, rezydował w Rzymie w latach 2001–2013. Następnie powrócił do Peru, gdzie w latach 2015–2023 sprawował funkcję biskupa Chiclayo. W 2023 papież Franciszek mianował go prefektem Dykasterii ds. Biskupów i wyniósł do godności kardynalskiej.
Jako purpurat kładł nacisk na synodalność i dialog misyjny, podejmując kwestie zmian klimatu oraz praw człowieka zgodnie z linią papieża Franciszka. Wybór kardynała Prevosta na konklawe w 2025 był dla obserwatorów zaskoczeniem. Na cześć papieża Leona XIII, który rozwinął nowoczesną katolicką naukę społeczną w obliczu zgiełku drugiej rewolucji przemysłowej, kard. Prevost wybrał imię papieskie Leon XIV – zarówno by nawiązać do troski Leona XIII o robotników i sprawiedliwość, jak i w odpowiedzi na wyzwania nowej rewolucji przemysłowej oraz sztucznej inteligencji.
Jako papież konsekwentnie sprzeciwia się konfliktom zbrojnym i nacjonalizmowi, promując prawa migrantów i etyczne wykorzystanie technologii AI.