Po odzyskaniu niepodległości, więzienie zostało przejęte z rąk niemieckich. W okresie dwudziestolecia międzywojennego skazanymi byli głównie oskarżeni o działalność wywrotową i antypaństwową. Wśród nich przede wszystkim dominowali komuniści i ich sympatycy, przeważnie pochodzenia żydowskiego oraz ukraińscy działacze nacjonalistyczni, m.in. Stefan Bandera. Po powrocie z emigracji, w więzieniu przebywał Wincenty Witos przez krótki okres czasu.
We wrześniu 1939 r. zakład karny przestał funkcjonować. Grupy więzienników uciekały na Wschód, gdzie później byli zatrzymywani i rozstrzeliwani przez NKWD. Okres II wojny światowej spowodował zwielokrotnienie surowych represji politycznych okupanta hitlerowskiego. Funkcjonariusze więzienni przystąpili do konspiracji, głównie Armii Krajowej. Spośród nich był ksiądz Marian Myrcha, odznaczony w latach 90. medalem resortowym. 12 marca 1944 r. Narodowe Siły Zbrojne uwolniły z więzienia sztab XII Okręgu. Przed wkroczeniem Armii Czerwonej nakazano wypuszczenie wszystkich więźniów. Opuszczone więzienie zostało rozszabrowane.