Po ukończeniu studiów Keane zamieszkał w Berkeley w Kalifornii wraz ze swoją pierwszą żoną, Barbarą Ingham. Oboje rozpoczęli wspólną karierę, pracując jako agenci nieruchomości. Po kilku latach spędzonych za granicą wraz z córką Susan wrócili do Berkeley i założyli firmę produkującą "edukacyjne zabawki", pacynki służące do nauki języka francuskiego dla dzieci. Ich starannie wykonane lalki sprzedawano w luksusowych domach towarowych, takich jak . Barbara została kierownikiem katedry projektowania ubioru na Uniwersytecie Kalifornijskim w Berkeley, a Walter zamknął firmę zabawkarską oraz agencję nieruchomości, by całkowicie poświęcić się malarstwu. Para rozwiodła się w 1952 roku, a w 1955 Walter poślubił w Honolulu swoją drugą żonę, Margaret Keane.
Keane po raz pierwszy zaprezentował obrazy swojej żony jako własne w 1957 roku, na plenerowym pokazie sztuki na Washington Square Park na Manhattanie. Jednym z głównych miejsc, gdzie sprzedawał swoje prace, był klub komediowy w San Francisco. Obrazy szybko zyskały popularność.