Pobocznie próbował swoich sił jako raper lokalnej sceny pod pseudonimami Young Cardamom i Mr. Cardamom.
Początki kariery politycznej W 2020 został wybrany na reprezentanta do niższej izby legislatury stanu Nowy Jork z dystryktu obejmującego dzielnicę , będącą częścią Queens. Dwukrotnie uzyskał reelekcję.
W 2021 uczestniczył w 15-dniowym strajku głodowym nowojorskich taksówkarzy, domagających się umorzenia długów.
Burmistrz Nowego Jorku W 2025 wystartował jako kandydat w prawyborach Partii Demokratycznej przed wyborami na burmistrza Nowego Jorku. W kilka miesięcy zanotował wzrost poparcia: od 1% w lutym do 32% w ostatnim sondażu przed prawyborami, co wskazywało go jako kandydata z drugim najwyższym poparciem po Andrew Cuomo. Ten sam sondaż przewidywał również zwycięstwo Mamdaniego nad Cuomo po przeliczeniu wszystkich głosów preferencyjnych. Jego kandydaturę poparli m.in. senator Bernie Sanders, członkini Izby Reprezentantów Alexandria Ocasio-Cortez, a także związek zawodowy United Auto Workers. 24 czerwca uzyskał 43,8% głosów pierwszego wyboru i ogłosił swoje zwycięstwo w prawyborach. Tym samym został kandydatem Partii Demokratycznej na burmistrza Nowego Jorku.