Kariera W latach 1995–2002 występował w teatrach improwizacyjnych The Second City i iO Theater w Chicago. Tam poznał Tinę Fey, co później pomogło mu w zdobyciu roli w serialu Rockefeller Plaza 30. W latach 2002–2004 regularnie pojawiał się w skeczach programu Late Night with Conan O'Brien, gdzie często parodiował swoje południowe pochodzenie, wcielając się w stereotypowe postacie *hillbillies*.

Przełomem w jego karierze była rola Kennetha Parcella w serialu Rockefeller Plaza 30, gdzie występował we wszystkich 139 odcinkach. Za tę kreację był nominowany do nagrody Primetime Emmy w 2009 roku.

W 2008 roku McBrayer wystąpił w teledysku do piosenki Mariah Carey „Touch My Body”. Użyczył głosu w wielu produkcjach animowanych, m.in. jako Felix-Majster Jr. w filmie Ralph Demolka i jego kontynuacji, Irving w serialu Fineasz i Ferb oraz Wander w W tę i nazad po całym świecie. Pojawił się również gościnnie m.in. w serialach Teoria wielkiego podrywu jako brat Penny, Randall, oraz w The Middle jako dr Ted Goodwin.

W 2018 roku zadebiutował na West End w musicalu Waitress, gdzie do czerwca 2019 roku grał rolę Ogie.