Znał grecki, posiadał kolekcję rękopisów greckich i łacińskich. Toscanelli zmarł we Florencji 10 maja 1482 roku w wieku 85 lat.
Praca naukowa Toscanelli zajmował się wieloma dziedzinami nauki. Jego wkład w naukę i kulturę jest jednak trudny do oszacowania, gdyż nie zachowały się księgi jego autorstwa oraz większość listów oraz nie ma budynków zbudowanych według jego projektu. Większość zachowanych notatek jest poświęconych matematyce i astronomii. Toscanelli obliczył, że droga na wschód z Europy do Azji wynosi 2/3 długości Ziemi, tj. 230 stopni długości geograficznej, więc droga zachodnia musi się równać długości 130 stopni. W 1456 roku obserwował kometę Halleya. Według jednej z hipotez Toscanelli miał zainspirował Krzysztofa Kolumba do wyprawy, która miała odkryć nową drogę do Azji. Zachowała się korespondencja, którą mieli prowadzić Toscanelli z Kolumbem z 1474 roku, jednak autentyczność listów stanowi przedmiot sporów. Toscanelli miał również wcześniej utrzymywać kontakt z królem Portugalii Alfonsem V Afrykańczykiem, gdzie miał zachęcić króla do podjęcia wyprawy do Chin, jednak korespondencja ta również jest podawana w wątpliwość.