Wojna amerykańsko-meksykańska (1847–1848) Trzecia aktywacja pułku nastąpiła 11 lutego 1847 roku na potrzeby konfliktu z Meksykiem. Po wylądowaniu w Veracruz, jednostka dołączyła do armii generała Winfielda Scotta w marszu na stolicę kraju.
Szlak bojowy pułku w Meksyku obejmował: kluczowe bitwy pod Contreras i Churubusco. szturm na mury w mieście Meksyk. służbę garnizonową w stolicy oraz w Cuernavaca.
Po zakończeniu działań wojennych pułk powrócił do Stanów Zjednoczonych, gdzie w sierpniu 1848 roku został ostatecznie dezaktywowany.
Wojna secesyjna (1861–1865) Współczesny 15. pułk piechoty został powołany do życia podczas wojny secesyjnej, 3 maja 1861, na mocy Rozkazu Ogólnego nr 33. Był jednym z dziewięciu nowych pułków Armii Regularnej (o numerach od 11 do 19), zorganizowanych w trzy bataliony po osiem kompanii każdy. Bataliony te często operowały niezależnie od siebie. Była to elitarna jednostka regularna wchodząca w skład , walcząca głównie na zachodnim teatrze działań wojennych. Pułk stanowił kluczowy element jedynej brygady regularnej w armii generała Shermana.