Przełom w jej karierze nastąpił w 2008, gdy wygrała międzynarodowy konkurs talentów Chester Quest organizowany przez Marvel Comics. Pomimo spóźnienia się ze zgłoszeniem i niewielkiego portfolio, jej prace zwróciły uwagę , ówczesnego łowcy talentów wydawnictwa. Od tego momentu rozpoczęła współpracę z Marvel Comics, pracując nad takimi tytułami jak , , X-Men oraz .
Jednym z najważniejszych etapów jej kariery była praca jako główna rysowniczka drugiego tomu serii , gdzie wraz ze scenarzystą Brianem Michaelem Bendisem współtworzyła postać Milesa Moralesa – pierwszej afro-latynoskiej wersji Spider-Mana, która zadebiutowała w 2011. Pichelli zaprojektowała wygląd postaci, decydując się na chudą sylwetkę, afro i minimalistyczny kostium z dominującą czernią. Aby oddać realistycznie walkę między Milesem a Peterem Parkerem, studiowała podręczniki sztuk walki – Miles miał poruszać się jak w capoeirze, podczas gdy Peter Parker przypominał tancerza. Postać zyskała dużą popularność, a za tę pracę Pichelli otrzymała w 2011 oraz Nagrodę Harveya, a w 2012 – dwa Stan Lee Awards. W 2014 dołączyła do grona Marvel Young Guns, programu promującego wybranych twórców wydawnictwa.