Przeciwko nowej organizacji stają dawni bohaterowie serii, Axel Stone i Blaze Fielding, wspierani przez nowe postacie: Cherry Hunter, córkę Adama Huntera, oraz Floyda Iraię, ucznia doktora Zana, wyposażonego w cybernetyczne ramiona. Fabułę przedstawiono w krótkich, rysowanych przerywnikach wyświetlanych między kolejnymi etapami.
Rozgrywka Streets of Rage 4 to dwuwymiarowy beat ’em up, w którym gracz przemierza dwanaście etapów, pokonuje grupy przeciwników i walczy z bossami. Sterowana postać ma do dyspozycji podstawowy zestaw ciosów, rzutów i ataków specjalnych, a także tzw. ruchy gwiazdy (Star Moves), których użycie ogranicza liczba zebranych na planszy gwiazd. Charakterystycznym elementem gry jest system kombinacji ciosów, który premiuje utrzymywanie przeciwników w powietrzu i odbijanie ich od ścian, a także umożliwia odzyskanie punktów zdrowia utraconych przy użyciu ataku specjalnego, jeśli gracz zdoła zadać kolejne obrażenia, nie otrzymując ciosu.