SOFIA zbada wiele kosmicznych środowisk, włączając w to miejsca narodzin i śmierci gwiazd, obszary formowania odległych układów planetarnych oraz sąsiedztwo czarnych dziur w aktywnych galaktykach.
Stroną naukową projektu i planowaniem misji obserwacyjnych zajmuje się Centrum Badawcze imienia Josepha Amesa.
Historia misji Pierwszy naziemny test teleskopu odbył się w nocy z 18 na 19 sierpnia 2004 roku. Pierwszy test w powietrzu odbył się 26 kwietnia 2007. Przez kolejne 3 lata miała miejsce faza instalacji i integracji systemów i instrumentów misji oraz szereg lotów testowych w Centrum Badania Lotu im. Armstronga w Palmdale w Kalifornii, który do tej pory jest główną bazą operacyjną misji SOFIA. 28 maja 2010 uzyskano tzw. „pierwsze światło”, czyli pierwsze zdjęcia wykonane po przetestowaniu systemów teleskopu w jakości określonej w specyfikacji projektowej. 30 listopada tego samego roku odbył się pierwszy 10-godzinny lot naukowy. Planowano, że SOFIA będzie prowadzić obserwacje naukowe przez około 20 lat.
23 czerwca 2011 roku SOFIA obserwowała okultację Plutona i odległej gwiazdy przelatując nad Pacyfikiem.