Otrzymał list z pytaniem, czy chciałby przyłączyć się do „bliżej nieokreślonego projektu, w którego ramach wykonywano różne ważne prace, a fizyka miała mieć coś wspólnego z wnętrzem gwiazd”. List był podpisany przez Hansa Bethego i nadszedł razem z listem z działu kadr zawierającym szczegóły na temat stanowiska, wynagrodzenia, procedury uzyskania zezwolenia na dostęp do tajemnic wojskowych i wskazówki dotyczące podróży. Ulam wyraził zgodę. Pensja była niewiele większa od wynagrodzenia na uniwersytecie (około 5000$), ale wypłacana przez 12 miesięcy.
Najważniejszym i najbardziej twórczym w życiu Ulama był okres, gdy pracował w ramach projektu Manhattan, w ośrodku badań jądrowych w Los Alamos. Zajmował się tam m.in. statystyką powielania neutronów. Badania jego zespołu dały podstawy nowej teorii procesów gałązkowych.