W tym okresie funkcjonowały jeszcze dwie nazwy miasta: Międzylesie i Miedzna. W sierpniu 1576 roku Miedznę odwiedzić Stefan Batory, który podróżując z Tyńca do Warszawy zdecydował się na krótki postój. Po Unii brzeskiej w 1596 roku istniała tu również cerkiew prawosławna.
W 1631 roku została wydana uchwała sejmowa na mocy której w Miedźnie miały odbywać się sądy ziemskie dla obywateli ziemi drohickiej mieszkających po lewej stronie Bugu. Uchwałę te potwierdziła konstytucja z 1673 roku. Około 1638 roku Miedzna przechodzi w ręce Butlerów. Miasto posiadało w 1673 roku podkomorzyna koronna Konstancja ButlerowaAnna Laszuk, Zaścianki i królewszczyzny: struktura własności ziemskiej w województwie podlaskim w drugiej połowie XVII wieku, Warszawa 1998, s. 121.. W drugiej połowie XVII wieku w wyniku wojen szwedzkich nastąpił regres miasta.
W miejscowości w 1867 urodził się Jan Szmurło – polski lekarz, profesor otorynolaryngologii i filozof medycyny.