10 lipca 1992 uzyskała poparcie Sejmu, obejmując urząd prezesa Rady Ministrów, następnego dnia Sejm powołał jej koalicyjny rząd, który tworzyło siedem partii o charakterze centrowym i prawicowym (Unia Demokratyczna, Kongres Liberalno-Demokratyczny, Zjednoczenie Chrześcijańsko-Narodowe, Polski Program Gospodarczy, Stronnictwo Ludowo-Chrześcijańskie, Partia Chrześcijańskich Demokratów i Polskie Stronnictwo Ludowe – Porozumienie Ludowe). Jej gabinet uzyskał również poparcie m.in. posłów NSZZ „Solidarność” i Mniejszości Niemieckiej. Rząd został odwołany przewagą jednego głosu 28 maja 1993 w wyniku tzw. niekonstruktywnego wotum nieufności zgłoszonego przez Alojzego Pietrzyka z NSZZ „S”. Obowiązki premiera pełniła do 26 października 1993. Była pierwszą w historii kobietą sprawującą urząd premiera RP, a drugą w regionie (po Kazimirze Prunskienė). Jej rząd opracował Program Powszechnej Prywatyzacji (PPP), reformę samorządową zakładającą m.in. wprowadzenie powiatów i dużych województw, ustawę o restrukturyzacji finansowej przedsiębiorstw i banków, a także wynegocjował Pakt o Przedsiębiorstwie Państwowym w Trakcie Przekształcania. Zdecydowana większość planowanych reform – np.