W okresie międzywojennym na Ochocie powstało wiele budynków mieszkalnych (m.in. kolonie Staszica i Lubeckiego), a także nowoczesne budynki użyteczności publicznej (m.in. Dom Studencki „Akademik” i gmach Dyrekcji Naczelnej Lasów Państwowych). Budowa portu lotniczego na Okęciu spowdowała, że Ochota stała się również głównym ośrodkiem przemysłu lotniczego w Polsce.
W pierwszych dniach sierpniu 1944 roku, w czasie powstania warszawskiego, na Ochocie powstały dwa ośrodki polskiego oporu, Reduta Kaliska i Reduta Wawelska. W dzielnicy doszło do masakry ludności cywilnej znanej jako pacyfikacja Ochoty.
W czasie II wojny światowej 66% budynków znajdujących się na terenie dzielnicy zostało całkowicie lub w znacznym stopniu zniszczonych, a kolejne 17% zostało uszkodzonych. Dzielnica straciła ok. 83% zasobów mieszkaniowych.
11 kwietnia 1945 roku na Ochocie uruchomiono pierwszą po wojnie w Warszawie regularną linię komunikacji miejskiej obsługiwaną przez ciężarówki i łączącą plac Narutowicza i ul. Targową na Pradze. We wrześniu tego samego roku została uruchomiona pierwsza po lewej stronie miasta linia tramwajowa pomiędzy Okęciem a placem Starynkiewicza. W maju 1945 roku na Ochocie mieszkało ok. 11 tys. osób, w 1946 roku − ok. 59 tys.