Zespół po raz pierwszy awans do Serie A uzyskał w sezonie 1998/1999, kiedy to zajął czwarte miejsce w rozgrywkach drugiej ligi. Dwa lata później przegrywając play offy z Chievo Werona Reggina spadła do Serie B, jednak szybko powróciła do najwyższej klasy rozgrywek w kraju. W sezonie 2002/2003 drużyna utrzymała się we włoskiej ekstraklasie dzięki wygraniu barażów z Atalantą BC.
W 2006 roku Reggina Calcio została oskarżona o udział w Aferze Calciopoli. Początkowo została ukarana odjęciem piętnastu punktów w sezonie 2006/2007, jednak po odwołaniu karę zmniejszono do jedenastu punktów. Mimo tego ostatecznie ekipie "Amaranto" udało się utrzymać w Serie A. W ostatnim meczu rozgrywek Reggina pokonała zwycięzców Ligi Mistrzów - A.C. Milan, a wygrana ta dała im punkt przewagi nad strefą spadkową.
Początek rozgrywek 2007/2008 był dla Regginy zupełnie nieudany, dlatego też już w listopadzie na stanowisku szkoleniowca Massimo Ficcadentiego zastąpił Renzo Ulivieri. Pod wodzą nowego trenera drużyna także radziła sobie fatalnie, co doprowadziło do kolejnej zmiany w klubie. Nowym szkoleniowcem został wybrany Nevio Orlandi, pod wodzą którego Reggina znacznie poprawiła swoje wyniki i ostatecznie zdołała utrzymać się w Serie A.