Misje Grzegorz był zdania, że stagnacja i bezczynność ze strony duchowieństwa mogą doprowadzić do wyparcia chrześcijaństwa z terenów, które dopiero je przyjęły. Ratunek widział w intensywnym prowadzeniu misji. Głównymi celami misji mieli być: Anglosasi, Galowie, Longobardowie i Wizygoci iberyjscy. Pomysł papieża był niezwykle nowatorski, ponieważ do tej pory Kościół zajmował się tylko umacnianiem struktur, a inicjatywę w szerzeniu wiary pozostawiał władcom bądź gorliwcom. Właśnie od czasów Grzegorza I Stolica Apostolska przejęła przewodnictwo w kwestii misyjnej.
Już w 596 wysłał do Brytanii Augustyna z Canterbury, który ochrzcił bretwalda Aethelberta I z Kentu. Wykupywał jeńców anglosaskich, a w 601 ustanowił Augustyna arcybiskupem Canterbury.
Do pracy misyjnej przeznaczył przede wszystkim benedyktynów. Zaangażował się w utrwalanie struktur zakonnych na terenach misyjnych, co przyniosło spodziewany długofalowy efekt.