W 1588 pojawia się wzmianka o cerkwi. W 1774 wybudowano nową parafialną cerkiew greckokatolicką pw. Przeniesienia Relikwii św. Mikołaja. Prawdopodobnie na początku XIX w. parafię zlikwidowano. Ponownie erygowana w latach 30. XX wieku. Budynek cerkwi spalono w 1946 wraz z zabudową wsi.
W połowie XIX wieku właścicielami posiadłości tabularnej Zatwardnica byli Adolf, Teofila i Ludwika Jordan. W 1893 właścicielem posiadłości tabularnej w Zatwarnicy był hr. Edward Mycielski.
W II Rzeczypospolitej wieś w powiecie leskim województwa lwowskiego. W maju 1936 otwarto w Zatwarnicy most na rzece San. W 1937 roku we wsi znajdowały się m.in.: cerkiew, poczta, urząd gminy, młyn wodny, tartak, gajówka. Cześć zabudowy rozmieszczona w trzech przysiółkach: Suche Rzeki na południowy zachód od centralnej części wsi, Kalinów na południe oraz Sękowiec na północny wschód (po drugiej stronie rzeki San).