Książę Kurlandii i Semigalii thumb|Herb rodowy Kettlerów, książąt Kurlandii i Semigalii według herbarza Johanna Siebmachera W tych trudnych warunkach nie mogąc samemu dać sobie rady z najeźdźcami 31 sierpnia 1559 roku Gotthard Kettler postanowił podporządkować się jednej ze stron walczących o Dominium Maris Baltici. Powrócił do sojuszu z królem polskim i oddał rządzone przez siebie ziemie pod opiekę Wielkiego Księstwa Litewskiego. 2 sierpnia 1560 roku po klęsce w bitwie pod Ermes, która była dla niego katastrofąWilliam Urban, Nowożytni najemnicy. Warszawa 2008, s.73. przystąpił do rozwiązywania struktur zakonnych i zrezygnował z dalszego przewodzenia zgromadzeniu krzyżackiemu w Inflantach.
Wobec przewagi wojsk moskiewskich jako zwierzchnik zakonu zawarł 28 listopada 1561 roku układ w Wilnie, na mocy którego zgodził się na sekularyzację Inflant i ich inkorporację do Korony i Litwy. Przeszedł na luteranizm. 5 marca 1562 roku w Rydze złożył hołd lenny Zygmuntowi II Augustowi, który w zastępstwie króla przyjął Mikołaj Radziwiłł Czarny. W zamian otrzymał w dziedziczne posiadanie Kurlandię i Semigalię oraz urząd gubernatora Inflant. W 1565 roku, nie będąc w stanie podołać powierzonej mu funkcji, przekazał gubernatorstwo inflanckie Janowi Chodkiewiczowi. 24 lutego 1566 roku zerwał z celibatem i ożenił się.