W 1560 r. Homlowi nadano herb. Od 1566 roku w granicach województwa mińskiego. W czasie wojen z Kozakami i Moskwą wielokrotnie zdobywany i odbijany. Podczas powstania Chmielnickiego przed 4 lipca 1648 roku pułkownik kozacki Piotr Głowacki zajął miasto i razem z mieszczanami wymordował Żydów. W czerwcu 1651 homelski zamek został obroniony przed szturmami kozackimi. Oblężenie miasta rozpoczęło się w niedzielę 3 czerwca. Wzięło w nim udział 7–8 tys. Kozaków. Pierwszy atak nastąpił w nocy z 4 na 5 czerwca, a Kozakom udało się nawet wedrzeć na umocnienia i chwilowo opanować jedną z kwater. Jednakże załoga, pozostawiona przez miejscowego starostę, chorążego nadwornego litewskiego Zygmunta Adama Słuszkę, wzmocniona przez posiłki przysłane przez hetmana polnego (dowodził nią kapitan piechoty niemieckiej Hugon Montgomery), zdołała po zaciętych, dramatycznych walkach odeprzeć zarówno ten szturm, jak i kolejny, w nocy z 6 na 7 czerwca. Dowódcą jednostek wysłanych na odsiecz miastu przez Janusza Radziwłła został porucznik chorągwi husarskiej hetmana polnego, starosta mozyrski Maciej Frąckiewicz Radzimiński, który stacjonował w Bobrujsku.