Po śmierci Cezara została zmuszona do opuszczenia stolicy imperium.
Rządy w Egipcie w imieniu syna thumb|Wyobrażenie Kleopatry jako bogini Izydy – płaskorzeźba ze świątyni w Denderze (rycina, 1884) Po powrocie do Egiptu Ptolemeusz XIV w 44 roku p.n.e. został skrytobójczo zamordowany z rozkazu małżonki. Kleopatra objęła rządy w imieniu swego syna Cezariona, który wstąpił na tron jako Ptolemeusz XV z przydomkami Filopator, tj. kochający ojca, i Filometor, tj. kochający matkę. W okresie, gdy po śmierci Cezara w Rzymie wybuchła wojna domowa, decydująca o przyszłych losach państwa rzymskiego, Kleopatra poparła cezarianów na Wschodzie. W bitwie pod Filippi w 42 roku p.n.e. zwyciężyli zwolennicy cesarstwa pod wodzą Marka Antoniusza i Oktawiana Augusta. Kleopatra mogła liczyć, że zwycięzcy wesprą pozycję jej syna w Egipcie. Antoniusz wezwał ją do Tarsu, gdzie trwały rozmowy w sprawie organizacji nowego porządku na Wschodzie. W ich trakcie między wodzem rzymskim a królową egipską narodził się związek.
Sojusz i związek z Markiem Antoniuszem