Katarzyna była bardzo atrakcyjną, potencjalną małżonką, ponieważ jako spadkobierczyni majątku rodziny Medyceuszy była jedną z najbogatszych dziewczynek w Europie.

Po tym, jak Medyceusze stracili władzę we Florencji, Katarzyna była więziona przez kilka lat w klasztorach we Florencji. Tam zetknęła się blisko z obrzędami i wierzeniami katolickimi, które głęboko szanowała do końca życia.

W 1530 roku została uwolniona i przeniosła się do Rzymu na dwór papieża Klemensa VII. W Rzymie nauczyła się greki, łaciny i języka francuskiego. Zainteresowała się również matematyką i astrologią.

Małżeństwo thumb|Fresk przedstawiający ślub Katarzyny Medycejskiej i Henryka II 28 października 1533 w Marsylii, w wieku 14 lat, została wydana za mąż za Henryka de Valois, księcia Orleanu. Był on młodszym z synów króla Francji Franciszka I (starszym był Franciszek III Bretoński, książę Bretanii i delfin francuski).