W sumie Katarzyna urodziła dziesięcioro dzieci, z czego tylko sześcioro przeżyło wczesne dzieciństwo.
Królowa W 1547, po śmierci swego ojca, Henryk został królem Francji jako Henryk II, a Katarzyna, w wieku 28 lat, została królową Francji. Z czasem jej rola na dworze rosła, jej zdanie było brane pod uwagę przez samego króla. Dotyczyło to zwłaszcza spraw kampanii we Włoszech; król wciąż dążył do umocnienia pozycji Francji w tym rejonie, a Katarzyna pragnęła przejąć władzę we Florencji. W okresie rządów Henryka kilkakrotnie pełniła funkcję regentki, podczas gdy jej mąż brał w udział w kampaniach wojskowych poza terenem Francji.
Regentka Sytuacja Katarzyny uległa zmianie w 1559, gdy jej mąż zginął w turnieju uświetniającym zaślubiny córki z Filipem II królem Hiszpanii. Po śmierci Henryka jako regentka, wywierała decydujący wpływ na politykę swych synów, kolejnych królów Francji: Franciszka II, Karola IX i Henryka III Walezego. Jeszcze za życia Zygmunta Augusta Katarzyna zabiegała o uzyskanie tronu polskiego dla swego syna Henryka Walezego, szukając w Polsce sojusznika do walki z Habsburgami.
Sprawowała mecenat nad kulturą i sztuką, zwłaszcza architekturą.