Kalwińskie nauki reformacyjne bardzo szybko odbiły się echem w kręgu obywateli bogatego miasta handlowego, a możliwości ich wykorzystania uwidoczniły się w budowie niezależnej, rozwiniętej sieci szkół. Wówczas również obywatelska mentalność, moralny system wartości wyznania kalwińskiego zjednoczył się z pragmatycznie purytańskim sposobem życia mieszkańców. W połowie XVII wieku już cała ludność była wyznania protestanckiego. Poprzez to Debreczyn otrzymał miano „kalwińskiego Rzymu”.
Po odzyskaniu tej części Węgier od Turcji przez Austrię, Leopold I Habsburg nadał w 1693 roku Debreczynowi rangę wolnego miasta królewskiego, uznając tym samym jego gospodarcze i kulturalne znaczenie. W 1715 roku do miasta powrócił kościół katolicki, a na obszarach otrzymanych od miasta zakon pijarów wzniósł dzisiejszy kościół katedralny św. Anny. W tym czasie miasto było już ważnym centrum kulturalnym, handlowym i rolniczym. W Kolegium Reformackim (poprzednik obecnego uniwersytetu) pobierali nauki późniejsi poeci i naukowcy. mały|Szkoła kalwińska w XIX w. Pomimo szybkiego rozwoju przez kolejne półtora stulecia miasto raczej zasłużyło na miano miasta trwałości. Historia tak się potoczyła, że przez ostatnie dwa stulecia, Debreczyn dwukrotnie odegrał istotną rolę w historii Węgier.