W czasie niemieckiej agresji na Polskę, w Rejowcu uruchomiono wojskową tzw. policyjną zaporę pomagającą zabłąkanym żołnierzom polskim dotrzeć do formowanych jednostek Wojska Polskiego. W kwietniu 1940, w okresie okupacji niemieckiej, reżim III Rzeszy utworzył w Rejowcu getto żydowskie. Obok obywateli polskich pochodzenia żydowskiego (Żydów miejscowych) osadzono w nim Żydów wysiedlonych z Krakowa i Lublina. Z kolei wiosną 1942 roku w Rejowcu zorganizowano „getto tranzytowe”, w którym znalazło się co najmniej 6 tys. Żydów ze Słowacji oraz Protektoratu Czech i Moraw. Getto istniało do sierpnia 1942, a w formie szczątkowej – do wiosny 1943. Przeszło przezeń około 8 tys. Żydów polskich i zagranicznych, spośród których niemal wszyscy zmarli lub zostali zamordowani.
W czasie wojny w okolicach Rejowca działał silny ruchu oporu. 27 marca 1944 roku partyzanci z oddziału Armii Ludowej Edwarda Gronczewskiego „Przepiórki” porwali tu na ulicy SS-mana. Rejowiec został zajęty przez oddziały Armii Czerwonej 23 lipca 1944 roku. Po wojnie Rejowiec zamieszkiwało 1400 osób. Ten znaczny spadek liczby ludności był skutkiem wymordowania przez Niemców ludności żydowskiej.