Po wybuchu II wojny światowej ponownie zamieszkał w Krzeszowicach i przebywał tam do 1945. W czasie okupacji niemieckiej współpracował z polityczno-wojskową katolicką organizacją podziemną Unia. Działał w konspiracyjnym życiu literackim. Opublikował m.in. w podziemnym „Miesięczniku Literackim” List do Jana Bugaja (1943), poświęcony wierszom K. K. Baczyńskiego.

Po wojnie habilitował się (1946). Od 1948 był profesorem UJ, w latach 1948–1950 pełnił funkcję prodziekana Wydziału Humanistycznego, w latach 1963–1965 prorektora UJ. W 1948 współtworzył Instytut Badań Literackich PAN, na którego czele stał w latach 1953–1970. Seminarium literackie Kazimierza Wyki stało się zalążkiem tzw. krakowskiej szkoły krytyki.

W 1945 został prezesem oddziału krakowskiego ZLP, w latach 1947–1958 (z przerwami) był prezesem Zarządu Głównego ZLP. W latach 1945–1950 był redaktorem naczelnym miesięcznika literackiego „Twórczość”. W 1952 został członkiem korespondentem, a w 1961 członkiem rzeczywistym PAN.

Pełnił mandat poselski w Sejmie PRL I kadencji (1952–1956).

Sygnatariusz Listu 34, krytykującego cenzurę w PRL; następnie wycofał swój podpis;