Niezadowolenie większości konserwatywnych deputowanych z koalicyjnego rządu Lloyda George’a doprowadziło w październiku 1922 r. do upadku tego gabinetu. W konserwatywnym rządzie Andrew Bonar Law'a Neville Chamberlain został poczmistrzem generalnym oraz członkiem Tajnej Rady. W 1923 r. został ministrem zdrowia i Paymaster-General. Później w tym samym roku kanclerz skarbu Stanley Baldwin został nowym premierem i Chamberlain zastąpił go na jego dotychczasowym stanowisku. Chamberlain sprawował je do upadku gabinetu w styczniu 1924 r.
Partia Konserwatywna powróciła do władzy jeszcze w tym samym roku. W nowym gabinecie Chamberlain ponownie został ministrem zdrowia. Podczas wyborów parlamentarnych musiał stawić czoła kandydatowi laburzystów Oswaldowi Mosleyowi, z którym wygrał różnicą 77 głosów. W następnych wyborach Chamberlain wystartował już z okręgu Birmingham Edgbaston. Na stanowisku ministra Chamberlain zreformował samorząd lokalny oraz doprowadził do uchwalenia wielu ustaw socjalnych.
Konserwatyści przegrali wybory parlamentarne w 1929 r. W 1930 r. Chamberlain został wybrany przewodniczącym Partii Konserwatywnej. Został również pierwszym przewodniczącym Conservative Research Department.