inna armia cesarska opanowała księstwo Mediolanu (osadzając na jego tronie Franciszka II Sforzę), a Hiszpanie zmusili Henryka d’Albret do wycofania się z Nawarry Hiszpańskiej. Co gorsza, do wojny przeciwko Franciszkowi I przystąpił też król Anglii Henryk VIII oraz Państwo Kościelne. Francuzom udało się natomiast zdobyć twierdzę Fuenterrabię (Hondarribia w języku baskijskim) na pograniczu francusko-hiszpańskim w Pirenejach. W 1522 r. Anglicy spustoszyli Pikardię, a wojska francuskie (zasilone szwajcarskimi najemnikami), próbujące odzyskać Mediolan, poniosły klęskę w starciu z wojskami cesarskimi i papieskimi w bitwie pod Bicocca. W 1523 r. jedyny sojusznik Franciszka – Wenecja – wycofała się z wojny, a w samej Francji spisek przeciwko królowi zawiązał konetabl Karol III de Burbon-Montpensier. Planował wystąpić przeciw Franciszkowi I równocześnie z uderzeniem Karola V na Francję od strony Pirenejów i Henryka VIII od Calais, co zaangażowałoby siły Franciszka na wszystkich frontach i doprowadziłoby do jego klęski. Spisek zakończył się niepowodzeniem, Bourbon musiał uciekać z kraju, a jego posiadłości zajął Franciszek I i wcielił do domeny królewskiej;