za cenę podpisania pokoju madryckiego, na mocy którego Franciszek zrzekał się posiadłości włoskich, Burgundii, Tournai i praw do zwierzchnictwa nad Artois i Flandrią, a także zobowiązywał się zwrócić Karolowi de Burbon-Montpensier jego skonfiskowane posiadłości oraz nie popierać Henryka d’Albret, Roberta de la Marck i księcia Geldrii Karola przeciwko Karolowi V; za cenę własnej wolności Franciszek miał też oddać Karolowi V dwóch swoich synów jako zakładników.
Liga w Cognac i druga wojna z Karolem V (1526–1529) Król Francji, odzyskawszy wolność, nie miał zamiaru dotrzymywać postanowień pokoju madryckiego, głosząc, że jego podpisanie zostało na nim wymuszone. Na jego korzyść działał fakt, że po zwycięstwie wojsk Karola V pod Pawią nawet sojuszników Karola zaniepokoił nagły wzrost potęgi cesarza. Już w 1526 r. udało się Franciszkowi I zmontować ligę w Cognac, w której skład wchodziła Francja, Wenecja, Państwo Kościelne, Mediolan i Florencja. Jednak wojska Karola V jeszcze w 1526 r. opanowały Lombardię z Mediolanem i pokonały wojska Ligi w bitwie pod Borgoforte, a w 1527 r. zdobyły i złupiły Rzym (tzw. Sacco di Roma), wyłączając z wojny papieża Klemensa VII. W tym samym roku udało się jednak Franciszkowi zawrzeć sojusz z Henrykiem VIII, a wojska francuskie wkroczyły do Lombardii, opanowały jej część (m.in.