Po zakończeniu I wojny światowej postulowano na konferencji w Wersalu powrót Płoskirowa do odrodzonego państwa polskiego ze względu na przeważający odsetek ludności polskiej. Pod zarządem polskim w 1920 roku Płoskirów przynależał administracyjnie do okręgu podolskiego. Ostatecznie miasto znalazło się w granicach ZSRR, zaledwie 40 km od nowej granicy państwowej, jednak prężnie działały tutaj organizacje polskie, m.in. klub piłkarski PKS Płoskirów, a w latach 1926–1928 wzniesiono kaplicę katolicką w podmiejskich Greczanach, będącą współcześnie główną świątynią rzymskokatolicką miasta. Stan ten trwał do czasu rozpoczęcia operacji NKWD skierowanej przeciwko Polakom. W 1936 roku decyzją bolszewików został zniszczony kościół św. Anny. Od lipca 1941 do marca 1944 roku miasto znajdowało się pod okupacją niemiecką.
Podczas okupacji hitlerowskiej, w sierpniu 1941 roku Niemcy utworzyli getto dla żydowskich mieszkańców. Przebywało w nim około 16000 osób. 1 grudnia 1942 roku Niemcy zlikwidowali getto, a Żydów zamordowano niedaleko wsi Mykołajiw.
W 2003 roku założony został Ogród Botaniczny Chmielnickiego Uniwersytetu Narodowego.