Podczas II wojny światowej hitlerowcy zdewastowali synagogę, a w 1942 podpalili. Po zakończeniu wojny synagogą interesowało się Muzeum Miasta Rzeszowa, które chciało urządzić we wnętrzach synagogi sale ekspozycyjne jednego z planowanych działów. Ze względu na brak odpowiedzi ze strony Komitetu Żydowskiego w Krakowie zaniechano tych planów.
W zimie z 1946 na 1947 przez niezabezpieczone otwory okienne do synagogi włamali się złodzieje, którzy wycięli wiązania dachowe, w wyniku czego dach obwisł. W marcu 1947 wichura zniszczyła dach, złamała sklepienia i synagoga zaczęła powoli popadać w ruinę.
Wobec powolnego niszczenia synagogi ówczesny Zarząd Miejski zaproponował wyburzenie przybudówek i odrestaurowanie hali centralnej z basztą, a wykonanie planowano zlecić Państwowemu Urzędowi Odbudowy, który uzyskałby w ten sposób większą ilość cegły, a w zamian za to nakryłby dachem synagogę, uzupełnił sklepienia i zakupił nowe okna.
W 1949 decyzją Wojewody Rzeszowskiego synagoga została przeznaczona dla Związku Polskich Artystów Plastyków, który miał odremontować budynek oraz zabezpieczyć stojącą obok synagogę nowomiejską.