Przez półtora semestru uczył się w Królewskiej Akademii Sztuk Dramatycznych. Po przerwaniu studiów zaczął pracować w dziale płytowym funkcjonującym w rodzinnym sklepie w Liverpoolu, a następnie został ekspedientem w sklepie płytowym North End Music Store (kolejnym rodzinnym biznesie) w Whitechapel. Ze względu na rosnące zapotrzebowanie na album zespołu The Beatles zainteresował się muzyką grupy. 9 listopada 1961 uczestniczył w koncercie grupy w „The Cavern Club”, a w następnym miesiącu został jej menedżerem. Podejmując współpracę z zespołem, dopiero uczył się pracy w zawodzie menedżera. W październiku 1962 przedłużył z zespołem kontrakt na kolejne pięć lat. Działalność Epsteina doprowadziła do stworzenia wizerunku The Beatles i przyczyniła się do ich początkowego sukcesu, poza tym dzięki niemu grupa uzyskała kontrakt z wytwórnią płytową Parlophone. Mimo sukcesu osiągniętego przez zespół nie miał wyczucia biznesowego i naraził Beatlesów na wielomilionowe straty finansowe poprzez zawieranie niekorzystnych dla nich kontraktów handlowych.
W 1963 założył z Dickiem Jamesem, Johnem Lennonem i Paulem McCartneyem spółkę kapitałową Northern Songs, która zajmowała się dystrybucją piosenek duetu Lennon/McCartney.