Humań został wówczas przez Stanisława Kostkę Ortyńskiego połączony traktem z położonym na zachodzie województwa Brahiłowem. W 1748 Franciszek Salezy Potocki ufundował budowę nowego drewnianego kościoła katolickiegodr Jacek Jan Pawłowicz, Historia Kościoła. W 1768 podczas koliszczyzny Kozacy i miejscowi ruscy chłopi wymordowali załogę twierdzy, mieszkańców i okoliczną ludność oraz Żydów i duchowieństwo unickie, którzy schronili się w Humaniu (rzeź humańska). U schyłku Rzeczypospolitej stacjonowała tu 8 Brygada Kawalerii Narodowej.
Ośrodek polski w zaborze rosyjskim Po II rozbiorze Polski od 1793 w zaborze rosyjskim, jako siedziba powiatu humańskiego. W 1796 Stanisław Szczęsny Potocki założył dla żony Zofii Potockiej park, znany dziś jako Park Zofiówka. W latach 1815–1820 u Bazylianów w Humaniu uczyli się polscy romantyczni literaci, m.in. Józef Bohdan Zaleski, Seweryn Goszczyński i Michał Grabowski. W 1826 oddano do użytku nowy klasycystyczny kościół w Humaniu ufundowany przez Potockich. Po upadku powstania listopadowego dobra humańskie zostały odebrane Aleksandrowi Potockiemu przez cara rosyjskiego.